弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在经历一线治疗失败后，其治疗选择有限且预后显著恶化。2025年5月，罗氏创新双特异性抗体格菲妥单抗（高罗华）在华获批新适应症，联合吉西他滨与奥沙利铂（GemOx）用于治疗不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的复发或难治性DLBCL（R/R DLBCL）成人患者，标志着二线治疗格局迎来重大革新[1]。尤其值得关注的是，全球III期STARGLO研究公布的三年随访数据，以强有力的证据证实了该方案能为患者带来持续且深度的生存获益，为临床决策提供了关键依据。
R/R DLBCL的二线治疗是决定患者长期预后的关键环节，传统治疗方案效果有限，亟待创新突破。DLBCL越复发越难治，如果二线治疗无法达到缓解，后续治疗选择将越来越少。因此，找到有效且安全的二线疗法改善患者预后，在更早阶段抓住控制疾病的契机，是提高DLBCL生存率的关键一环[2]。哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授指出：“近年来，T细胞免疫疗法飞速发展，正在引领着DLBCL二线和后线治疗的全面革新。其中，CAR-T由于制备期长，管理程序冗长复杂，加之可及性等问题，其在临床中的应用范围仍有较大限制。如今，作为‘即用型’T细胞疗法的双抗药物，临床适应症应用范围拓宽，为DLBCL二线治疗带来了全新解题思路，进有望为更多患者带来获益。”[2]
展开剩余88%格菲妥单抗作为一种即用型、固定周期的T细胞衔接双特异性抗体，其作用机制独特。它是一种双特异性单克隆抗体，与在 B 细胞表面上表达的 CD20 二价结合（高亲和力），与在 T 细胞表面上表达的 T 细胞受体复合物中的 CD3 单价结合[4]。具体而言，其CD20结合结构域来源于高亲和力的Type II CD20抗体奥妥珠单抗，而T细胞结合域识别CD3e链，旨在限制非特异性免疫激活[3]。格菲妥单抗通过与 B 细胞上的 CD20 和 T 细胞上的 CD3 同时结合而介导免疫突触形成，以及随后强效 T 细胞活化和增殖、细胞因子分泌和细胞溶解蛋白释放，导致表达 CD20 的 B 细胞溶解[4]。这一机制使其能高效重定向患者自身的T细胞杀伤肿瘤B细胞。
STARGLO研究的长期随访数据证实，格菲妥单抗联合GemOx方案能为不适合移植的R/R DLBCL患者带来显著的长期生存改善。根据STARGLO研究2年随访结果，接受高罗华联合治疗的患者，中位总生存期几乎可以实现翻倍，中位OS达25.5个月（R-GemOx组12.9个月）；其中位无进展生存期翻近四倍（13.8个月 VS. 3.6个月），总缓解率和完全缓解率相比于对照组分别提高 27.7% 和 33.2%[5]。华中科技大学血液病学研究所所长、中华医学会血液学分会主委胡豫教授对此评价道：“同时，高罗华联合治疗的安全性良好，有更多患者完成了完整的治疗周期。高罗华对不适合移植的R/R DLBCL患者展现出了显著的生存期和缓解率改善，以及可控的安全性，有效弥补了当前该领域二线治疗的不足。”[5]
值得注意的是，上述评估基于早期数据。该研究目前已更新至3年随访数据，进一步支持并强化了高罗华在R/R DLBCL患者中的长期疗效优势[5]。高罗华的长期疗效：2025年美国血液学会（ASH）年会上公布STARGLO随访三年数据显示，在二线患者中，Glofit-GemOx组的临床获益更为显著，其3年OS率高达55%，中位OS（未达到 vs 14.4个月，HR=0.58）、中位PFS（20.4个月 vs 5.5个月，HR=0.49）、CR率（63.5% vs 28.1%）亦优于R-GemOx组[6]。
全球、随机、III期STARGLO研究评估了Glofit-GemOx对比利妥昔单抗（R）-GemOx治疗R/R DLBCL患者的疗效和安全性[6]。经过3年的随访（数据截止日期：2025年5月1日；中位随访时间：35.1个月），在既往接受过1线治疗的患者中，观察到Glofit-GemOx相较于R-GemOx有更为显著的疗效获益：中位OS： NE vs 14.4个月（HR 0.58，95% CI：0.38–0.89）；中位PFS： 20.4个月 vs 5.5个月（HR 0.49，95% CI：0.31–0.78）；CR率： 63.5% vs 28.1%。该亚组患者的36个月OS率估计值：Glofit-GemOx组为54.6%，R-GemOx组为30.8%；30个月PFS率估计值：Glofit-GemOx组为41.5%，R-GemOx组为26.3%[6]。结论指出，经过3年的随访，观察到Glofit-GemOx治疗带来了持续的获益。在不适合ASCT的R/R DLBCL患者中，相较于R-GemOx，显示出更优的OS、PFS和CR率。这项更新的分析证明了固定疗程的Glofit-GemOx方案为R/R DLBCL患者提供了持续的缓解和长期的生存优势[6]。
对于二线（2L）治疗患者，尤其是难治或早期复发患者，高罗华联合方案展现了超越传统治疗的深度缓解和持久获益。在2L DLBCL患者中，无论复发时间早晚，Glofit-GemOx相比R-GemOx均表现出更高的生存率和缓解率[7]。STARGLO研究的2L治疗患者中，120例为原发性难治或早期复发（完成一线治疗后≤12个月内复发），52例为晚期复发（完成一线治疗后>12个月复发）[7]。中位OS随访时间35.1个月时数据显示：1）早期复发组36个月OS率：46.1% vs 16.5%；CR率：56.0% vs 16.7%；2）晚期复发组36个月OS率：76.8% vs 60.0%；CR率：83.9% vs 47.6%[7]。亚组分析结果表明，Glofit-GemOx在2L DLBCL患者中观察到显著的疗效，包括原发性难治和早期复发的患者[7]。
尤为关键的是，获得深度缓解的患者有望实现长期生存。在2L DLBCL患者中，治疗结束时（EOT）达到CR者，接受Glofit-GemOx治疗的EOT后24个月OS率和PFS率分别为85.2%和74.8%，中位PFS和OS均未达到[7]。这表明大多数达到CR的患者在治疗结束后2年仍保持无进展生存且存活[6]，为患者带来了“有限疗程，长期获益”的可能性。
格菲妥单抗的安全性特征明确且可控，长期随访未发现新的安全信号，为固定周期治疗提供了保障。格菲妥单抗安全性可控，大部分CRS发生在C1，≥3级CRS发生率仅2.3%[8]。STARGLO研究安全性结果显示，对所有接受Glofit-GemOx治疗的R/R DLBCL患者而言，治疗期间≥3级AE发生率为76.7%（132/172）。Glofit-GemOx组所有等级CRS发生率44.8%（77/172），≥3级仅2.3%（4/172）；所有等级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率仅2.3%（4/172），≥3级低至0.6%（1/172）[8]。在临床中，通过每次给药前使用前驱用药，并采用阶梯剂量递增方案开始格菲妥单抗治疗，可降低CRS的风险[8]。
随着随访时间的延长，Glofit-GemOx方案的安全性特征保持不变：未发现新的安全信号，也未观察到累积毒性或新的长期AEs的证据[6]。在暴露于glofitamab的患者中，CRS仍是最常见的AE（44.8%：1级32.0%；2级10.5%；3级2.3%）；55.2%的glofitamab暴露患者发生了感染和侵染[6]。观察到免疫恢复，治疗结束后18-24个月时，中位B细胞和免疫球蛋白M计数高于正常值下限。Glofit-GemOx治疗未对T细胞水平产生负面影响[6]。总体安全性良好。格菲妥单抗注射液在中国患者人群中具有良好的获益-风险比，该药在中国患者中的安全性特征与中国说明书已列明的一致，与全球患者的安全性特征保持一致[9]。此外，该药药物相互作用影响小，且在老年人及轻中度肝肾功能不全患者中可用[9]。
国内外权威指南已将格菲妥单抗联合方案列为R/R DLBCL，尤其是不适合移植患者的重要治疗选择。最新版本NCCN（2025 V3）和CSCO（2025年版）指南推荐，CAR-T、双抗、抗体偶联药物、BTK抑制剂和CD19单抗均可用于首次复发/难治DLBCL治疗[10]。NCCN指南根据首次复发的时间和是否适合移植或CAR-T，进一步给出了优选治疗方案：①首次复发＜12个月且适合CAR-T，则优选CAR-T（1类推荐）；②首次复发＞12个月且不适合移植，则优选格菲妥单抗联合吉西他滨-奥沙利铂（Glofit-GemOx）（1类推荐）[10]。《细胞免疫疗法治疗侵袭性B细胞淋巴瘤中国专家共识（2025）》、《中国肿瘤整合诊治指南（CACA) 淋巴瘤（2024）》以及《ESMO-EHA淋巴瘤指南（2025年版）》均推荐格菲妥单抗用于不适合移植的R/R DLBCL患者治疗[11]。
一个典型病例能清晰展示其临床适用场景：患者为74岁女性，因左肩部疼痛就诊，经PET-CT及病理活检确诊为CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非生发中心型，分期为IV期，IPI评分高危。一线R-CHOP方案治疗2周期后即评估为疾病进展（PD），符合原发性难治。患者因年龄及可能存在的基础合并症，被综合评估为不适合接受ASCT，也从未接受过CAR-T或双抗治疗[12]。该病例可以考虑高罗华联合GemOx方案[12]。这恰好符合格菲妥单抗注射液说明书所述的适应症：本品联合吉西他滨与奥沙利铂适用于治疗不适合自体造血干细胞移植 （ASCT）的复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤非特指型（DLBCL NOS）成人患者[13]。
综上所述，格菲妥单抗（高罗华）凭借其独特的作用机制、STARGLO研究证实的持续三年生存获益、可控的安全性以及固定周期的给药方式，已成为革新R/R DLBCL二线治疗格局的核心力量。对于不适合移植的患者，尤其是原发性难治或早期复发的患者，高罗华联合GemOx方案提供了显著优于传统化疗的深度缓解和长期生存机会，且治疗结束时（EOT）达CR的患者有85.2%在两年后仍存活[7]。华中科技大学血液病学研究所所长胡豫教授进一步指出：“作为一类无需定制化的即用型T细胞疗法，高罗华依托新型的2:1双抗结构……可以帮助患者获得早期、深度的缓解，减小疾病进展风险……高罗华采用12周期的固定疗程，可以减少患者就诊的次数、往返医院和住所所需的成本和时间等，有望帮助节省后线治疗医疗资源。”[14] 随着其适应症的前移及临床应用的深入，高罗华正携手ADC药物优罗华，实现罗氏在DLBCL从初治到二线治疗的全程创新布局[1]，为更多患者争取长期生存乃至治愈的可能。
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